科技日報記者 張佳星
一位中國血友病患者成為“全球首例”，日前登上了國際頂刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。
《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》網(wǎng)站截圖
“他是全球首例像正常人一樣成功完成膝蓋置換術(shù)的血友病患者?！?1月1日，論文通訊作者、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）（以下簡稱為醫(yī)科院血研所）副所院長張磊告訴科技日報記者，他也是首個在基因治療后不需要輸注凝血因子大手術(shù)成功的病例。
賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院費城兒童醫(yī)院教授喬治認(rèn)為：患者牧歌所完成的全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，在全球范圍內(nèi)首次證明了FIX-Padua基因治療具備承受對止血能力要求極高的大手術(shù)的能力。
用“正確基因”替代“錯誤基因”
“基因治療的目的是用正確的基因替換掉體內(nèi)發(fā)生錯誤的基因?！睆埨谡f，血友病B患者的發(fā)病機(jī)制是體內(nèi)一類編碼凝血因子（FIX）的基因發(fā)生了突變，導(dǎo)致肝臟無法合成正常的凝血因子，類似于工廠缺乏了某種產(chǎn)品的圖紙（基因），從而無法生產(chǎn)正常的產(chǎn)品（FIX）。
基因治療時，研究者們通過設(shè)計先進(jìn)、復(fù)雜的載體把“正確基因”成功帶進(jìn)去并發(fā)揮作用，比如在治療血友病患者時用腺相關(guān)病毒（AAV）作為載體，把有用的FIX基因（圖紙）運送到患者的肝臟細(xì)胞中，讓患者的肝臟細(xì)胞能夠按照正常的基因（圖紙），生產(chǎn)出FIX凝血因子(產(chǎn)品)，釋放到血液中。
相較于傳統(tǒng)治療方法，基因治療從“圖紙”入手，直接修正基因，因此可以通過一次注射獲得體內(nèi)長期的因子活性，理論上可以將因該基因變異導(dǎo)致的血友病治愈。
但在實踐中，基因治療的效果是因人而異的，張磊說，“基因治療目前療效的異質(zhì)性很大，不同患者使用相同劑量的載體，最后體內(nèi)的因子活性也不一樣?！?/p>
開創(chuàng)血友病手術(shù)無需“額外保障”先例
根據(jù)中國血友病治療指南2020版，血友病患者在接受小、中、大手術(shù)時都需要輸注凝血因子以達(dá)到一定水平，來防止出血。目前該標(biāo)準(zhǔn)在國內(nèi)已經(jīng)被廣泛采用。
期望回歸到和正常人一樣的狀態(tài)，是基因治療的終極目標(biāo)，包括和正常人一樣進(jìn)行大手術(shù)。能不能達(dá)成這一目標(biāo)呢？研究團(tuán)隊開始探索證明其可能性。通過對這名接受基因治療的重型血友病B患者1年多的隨訪，在對遺傳性出凝血疾病的發(fā)病機(jī)制、診斷與治療研究的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊綜合判斷認(rèn)為，患者可以承受大手術(shù)。
蒙古族患者接受手術(shù)后騎馬照片
“這既是全球首個報道的基因治療后接受膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的血友病B病人，也是全球首個在基因治療后接受大手術(shù)而不需要輸注凝血因子FIX的病例。”張磊說，此前的手術(shù)需要額外輸注凝血因子確?；颊哒Ｄ?。
“從活性數(shù)據(jù)上來看，如果需要，患者也可以耐受心臟之類大手術(shù)，但在做大手術(shù)前，我們需要做好預(yù)案，一旦發(fā)生超出預(yù)期的出血，進(jìn)行及時處理?！?論文第一作者、醫(yī)科院血研所主任醫(yī)師薛峰說。
劃出回歸正常標(biāo)準(zhǔn)線
那么，這樣的手術(shù)有沒有可能實現(xiàn)普及，從“全球首例”拓展為“全球多例”？
“能否進(jìn)行手術(shù)取決于患者體內(nèi)真正的止血能力?！?張磊說，目前的診療效果以凝血因子的活性數(shù)值為標(biāo)準(zhǔn)。因為正常人因子水平是50%-150%，因此當(dāng)治療后活性高于50%定義為治愈。也有患者活性沒有高于50%，也可以做到平時生活時不出血。因此，這種判定標(biāo)準(zhǔn)能不能如實反映真正的止血能力，目前并沒有一個定論。
此外，凝血因子活性通過檢驗方法獲得，但目前的檢驗方法不一而足，不同的方法結(jié)果存在差別?！氨热缯f某國外臨床研究采用的方法（一期法，試劑A）是我們所采用的方法（一期法，試劑B）的約1.5倍，如果我們檢測活性是50%，用他們的方法檢測就是75%?！?薛峰解釋，檢測方法的不統(tǒng)一也是診療效果通過數(shù)據(jù)難判定的一方面原因。
“此次研究提示我們患者體內(nèi)的凝血因子活性達(dá)到50%左右時，可以像正常人一樣進(jìn)行大手術(shù)而不出血。”薛峰說，此前無論在動物模型或是人體中，基因治療的體內(nèi)止血能力能不能耐受大手術(shù)的止血挑戰(zhàn)都沒有得到過證實。這在國際上首次回答了“血友病大手術(shù)實施條件”這一問題，未來還需要更多的研究來證實。
（醫(yī)科院血研所供圖）
