深瞳工作室出品
科技日?qǐng)?bào)記者 張佳星 策劃 陳磊
[ 柏林病人、倫敦病人、圣保羅病人、精英控制者……他們的存在都證明艾滋病毒并非不可戰(zhàn)勝。而讓艾滋病毒真正死去的，可以是有效的治療手段，可以是先進(jìn)的生物技術(shù)，也可以是特效的藥物，但最終戰(zhàn)勝傳染病的法寶，一定是疾病預(yù)防與控制策略。]
“性感染的最小年齡才13歲，最大的86歲?！?/p>
提到這兩個(gè)數(shù)字，北京佑安醫(yī)院感染中心性病艾滋病門診主任孫麗君神情黯然。
13歲，花樣年華；86歲，耄耋老者。他們本不應(yīng)該被艾滋病毒“俘獲”，更不可思議的是通過性行為。
也許有人認(rèn)為這只是兩個(gè)極端的個(gè)例。但中國疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心主任韓孟杰根據(jù)掌握的情況，道出更令人憂心的現(xiàn)實(shí)——“最近我們組織的一項(xiàng)調(diào)查表明，少數(shù)中學(xué)生在網(wǎng)上找‘伴’，發(fā)生性行為。”韓孟杰說，老年人以農(nóng)村的為主，特別是西南地區(qū)，性行為可能買個(gè)菜的錢就發(fā)生了。這些都為艾滋病的性傳播埋下隱憂。
2020年12月1日，是第33個(gè)“世界艾滋病日”。來自診療一線和全國性的調(diào)研數(shù)據(jù)都共同指向一點(diǎn)：艾滋病進(jìn)入到了性傳播為主的階段。
“防控難度很大?！表n孟杰習(xí)慣以數(shù)據(jù)說話：盡管2019年我國報(bào)告的因吸毒傳播艾滋病的人數(shù)不到2000例，處于較低水平，但性傳播卻讓艾滋病疫情防控形勢(shì)仍然嚴(yán)峻。
艾滋病毒更加“隱秘”地傳播著。
這僅是其一。艾滋病毒有太多“隱秘的角落”。
視覺中國供圖
它扣動(dòng)了免疫系統(tǒng)全線崩塌的“扳機(jī)”，人類卻無能為力
紫紅色的肉瘤，看上去像熟透的櫻桃。
1981年，幾十名身患卡波濟(jì)氏肉瘤的患者在美國紐約和加利福尼亞州同時(shí)出現(xiàn)，聚集性患病引起醫(yī)學(xué)界的警覺：會(huì)不會(huì)是感染性疾??？
隨后的患者表現(xiàn)出不同癥狀：細(xì)菌或真菌感染、罕見的肺炎、血小板低得可怕、侵襲性淋巴瘤……
癥狀雖然多樣，卻體現(xiàn)了共性：免疫系統(tǒng)“潰不成軍”。
艾滋病的名字由此得來：獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immuno Deficiency Syndrome，AIDS）。但人們?nèi)詫?duì)是什么扣動(dòng)了讓免疫系統(tǒng)垮塌的“扳機(jī)”毫不知情。
源頭的發(fā)現(xiàn)，是在兩年以后。1983年，來自法國巴斯德研究所的學(xué)者以及美國國家癌癥研究所學(xué)者分別獨(dú)立分離出了艾滋病的病原體，即臭名昭著的HIV。他們的研究結(jié)果分別發(fā)表在《科學(xué)》和《自然》雜志上。
元兇的發(fā)現(xiàn)并沒有阻止艾滋病在人類社會(huì)的殺戮。1986年底，被確診罹患艾滋病的近29000名美國患者中，有25000名死亡。
甚至“零號(hào)病人”的發(fā)現(xiàn)也沒有帶來絲毫的轉(zhuǎn)機(jī)。一位加拿大籍、職業(yè)為空乘服務(wù)員的男同性戀者被認(rèn)為是“零號(hào)病人”，普遍觀點(diǎn)認(rèn)為他是第一個(gè)把艾滋病帶出非洲的人。
但持續(xù)的病毒溯源工作和新發(fā)現(xiàn)把“零號(hào)”推向更久遠(yuǎn)。
“后來的病毒溯源工作經(jīng)過了全球網(wǎng)絡(luò)追蹤，現(xiàn)在我們知道實(shí)際上艾滋病毒在上世紀(jì)三十年代就從非洲開始，從動(dòng)物跨越到人類。”貝利·馬丁獎(jiǎng)獲得者、廣州市第八人民醫(yī)院感染病中心主任蔡衛(wèi)平說，艾滋病毒的發(fā)現(xiàn)或許要比人類社會(huì)的“零號(hào)病人”出現(xiàn)晚50多年。
無數(shù)證據(jù)暗示：人們發(fā)現(xiàn)的所謂“零號(hào)病人”也許只是中間鏈條，溯源遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有結(jié)束。
無論是以其他疾病的面貌“隱秘”潛行，還是在被發(fā)現(xiàn)后的大行肆虐，1996年以前，艾滋病帶給醫(yī)生和學(xué)者的挫敗感，絲毫沒有因?yàn)閷?duì)艾滋病毒的認(rèn)知和分離有所緩解。
“那種挫敗感，非常強(qiáng)烈，30年來一直記憶猶新。”在不久前召開的主題為“艾滋病免疫重建與免疫恢復(fù)”的香山科學(xué)會(huì)議上，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院感染科主任李太生感慨頗多：“1993年我去法國學(xué)習(xí)艾滋病治療的時(shí)候，始終感覺非常無奈，因?yàn)槲矣龅降牟∪舜蟾乓荒曜笥揖鸵獡Q一批，就像這次我們一開始去武漢救治新冠肺炎患者一樣，面對(duì)病人的離世，卻束手無策?！?ensp;
幽靈般的“復(fù)陽”：剛逃離死神，又陷入慢性炎癥“漩渦”
1996年，美籍華裔科學(xué)家何大一提出了著名的“雞尾酒療法”，即通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病。
在此之前，世界各國的科學(xué)家把艾滋病毒行為模式、愛好、侵襲路徑、攻擊手段甚至弱點(diǎn)等都研究了個(gè)遍。
艾滋病有一把進(jìn)入人體的“鑰匙”，主要打開“CD4標(biāo)記”的“鎖”。
艾滋病毒主要攻擊人體的CD4細(xì)胞，由于它是個(gè)RNA病毒，潛進(jìn)后會(huì)“自帶”工具酶進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄（從RNA變?yōu)镈NA），DNA潛進(jìn)宿主細(xì)胞核，便永久性地插入到宿主染色體中。
CD4細(xì)胞被艾滋病毒占領(lǐng)，成為艾滋病毒的據(jù)點(diǎn)，在“飼育”了大量病毒后一個(gè)又一個(gè)死亡。
從發(fā)現(xiàn)、識(shí)別、分離，再到摸清它的底細(xì)和路數(shù)，艾滋病毒“生命鏈條”的每一環(huán)似乎已經(jīng)被盡數(shù)“破獲”。
核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑被發(fā)明出來，人們抓住了艾滋病毒的“命門”：只要抑制它的逆轉(zhuǎn)錄酶，不讓它逆轉(zhuǎn)錄為DNA進(jìn)入細(xì)胞基因組，打斷關(guān)鍵一環(huán)，就能把“死神”拒之門外。
意想不到的事情卻接連發(fā)生。最為詭譎的是，艾滋病毒的變異。
它的頻繁變異，不僅引發(fā)了耐藥，也讓艾滋病疫苗誕生變得愈發(fā)渺茫。
哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授杰爾姆·格羅普曼評(píng)價(jià)：艾滋病毒是一種高度變異的病毒，狡猾的它會(huì)通過突變讓藥物作用找不到靶子（逆轉(zhuǎn)錄酶），這就是耐藥。
“雞尾酒療法”的聯(lián)合用藥克服了耐藥性的問題，第一次讓長期控制艾滋病成為可能，成為艾滋病的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。
人們欣喜地看到病毒載量一直在下降，直到檢測(cè)顯示“Negative（陰性）”，可是只要停藥一段時(shí)間，它又會(huì)卷土重來。
“復(fù)陽”成為治愈的噩夢(mèng)，也使得艾滋病患者背負(fù)高額而長期的治療費(fèi)用和治療副作用的沉重。
終于，人們認(rèn)識(shí)到艾滋病毒像“幽靈”一樣揮之不去。
“長期治療的患者普遍遭受著慢性病的困擾，例如心血管異化以及有神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝臟等問題，老年人也會(huì)承受嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松。”李太生說，在“后雞尾酒療法”時(shí)代，引發(fā)慢性炎癥、異常免疫激活是用藥物壓制病毒的代價(jià)，而艾滋病用藥能不能減輕或克服這些影響，目前成為其療效評(píng)估、新藥物研究面對(duì)的重要問題。
在臨床上，醫(yī)生可以綜合考慮患者臨床狀況、經(jīng)濟(jì)狀況、用藥禁忌、不良反應(yīng)等給出不同的“雞尾酒”方案。
在新藥物研發(fā)上，提升藥物療效、服藥便捷性、降低毒副作用是目標(biāo)，目前集中于新靶點(diǎn)藥物與長效藥物的研發(fā)。例如，片劑、一周服用一次，這些都是好的進(jìn)展。
降低毒副作用，中國多個(gè)團(tuán)隊(duì)嘗試從中藥找到突破口。
“我們團(tuán)隊(duì)嘗試用中藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的雷公藤多苷片對(duì)艾滋病患者進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明CD4得到顯著提升?！崩钐f，2015年開始，該團(tuán)隊(duì)與企業(yè)合作，開始中藥片劑中有效成分（雷騰舒）的進(jìn)一步研究，目前已經(jīng)在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究的患者招募工作。
無獨(dú)有偶。上海市公共衛(wèi)生臨床中心黨委書記盧洪洲教授介紹，上海市公衛(wèi)團(tuán)隊(duì)正在發(fā)掘中藥“老藥新用”的可能，并在甘遂中尋找到活性單體物質(zhì)、明確藥物機(jī)制，即將開展藥物臨床研究工作。
既然一切的起因是免疫缺陷，那么受到艾滋病毒毀滅性打擊的淋巴細(xì)胞，還有機(jī)會(huì)重獲生機(jī)嗎？
中國科學(xué)院院士、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染病醫(yī)學(xué)部主任王福生領(lǐng)銜的對(duì)10萬病人長達(dá)12年的隨訪分析表明，艾滋病毒對(duì)于CD4細(xì)胞的“大屠殺”一旦越過“紅線”，即便12年也無法恢復(fù)到正常人水平。他們將初治艾滋病患者的CD4細(xì)胞水平分為5組，結(jié)果表明，如果大于500個(gè)/立方毫米，經(jīng)過治療后，CD4細(xì)胞很快會(huì)恢復(fù)，整個(gè)系統(tǒng)也會(huì)趨于均衡；而如果小于200個(gè)/立方毫米，那么即便病毒控制住了，患者的免疫能力仍舊難以恢復(fù)。
這一大規(guī)模、長時(shí)間的調(diào)查研究對(duì)艾滋病毒的破壞力給出了鐵證：艾滋病毒對(duì)于CD4細(xì)胞不僅是殺戮甚至破壞了它休養(yǎng)生息的能力。
“需要給被破壞的免疫系統(tǒng)支援?！倍嗄陙?，王福生帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了整體過繼免疫治療的研究，希望對(duì)艾滋病感染者進(jìn)行免疫“重建”，通過采集健康直系親屬的細(xì)胞，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，提升或改善患者免疫力和輔助控制疾病并發(fā)癥。
在藥物預(yù)防方面，艾滋病治療也有了新的突破，GSK開發(fā)的長效HIV整合酶抑制劑，被用于非洲女性的艾滋病毒感染預(yù)防用藥，只需要2個(gè)月注射一次，就能夠起到預(yù)防保護(hù)作用，甚至可以作為疫苗使用。
據(jù)專業(yè)媒體“生物谷”總結(jié)的近期艾滋病毒前沿研究進(jìn)展顯示，《科學(xué)》發(fā)表了美國學(xué)者在體外重建HIV復(fù)制和整合過程的研究，對(duì)艾滋病毒作用機(jī)制更進(jìn)一步掌握。此外，免疫細(xì)胞治療、病毒潛伏機(jī)理等研究也有所突破。
人毒之戰(zhàn)中，“兵法”中的三十六計(jì)極有可能時(shí)時(shí)上演
艾滋病毒幽靈般的“復(fù)陽”，讓學(xué)者們想盡一切辦法追捕，試圖發(fā)現(xiàn)它的藏匿之處。
參與過1981年艾滋病患者治療的哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授杰爾姆·格羅普曼在其回憶文章中記錄了這段歷史：在1997年的《自然》雜志上，約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院、霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員羅伯特·西里西亞諾發(fā)表了一篇論文，用自己發(fā)明的一種非常靈敏的測(cè)量技術(shù)，在記憶T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了HIV病毒。艾滋病毒在記憶T細(xì)胞的DNA鏈中保持休眠狀態(tài)，這樣就可以避開雞尾酒藥物，并在稍后重新激活，開始損壞免疫系統(tǒng)。
“西里西亞諾告訴我，他還記得第一次在接受HAART治療的病人的記憶T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)潛伏病毒的情形?！?杰爾姆·格羅普曼在文中寫道：“當(dāng)時(shí)的主治醫(yī)生以為病人是能治愈的，在每一個(gè)能想象的部位都進(jìn)行了活體檢查，一點(diǎn)病毒存在的跡象都看不見。研究者從患者身上取了20試管的血樣，分離出T細(xì)胞，并將它們分別放入容器中。接下來，研究人員將樣本和未受感染者的細(xì)胞混合。如果健康的T細(xì)胞受到感染，那么病毒就能夠繁衍并被釋放。如果檢測(cè)到病毒的存在，試管的顏色會(huì)變成藍(lán)色?！?/p>
一天，一個(gè)研究生破門而入，宣告：容器變藍(lán)了！這抹冰藍(lán)鎖定了艾滋病毒的最后“藏匿點(diǎn)”，但也證實(shí)了人們不愿相信的事實(shí)：即使用了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，病毒還是會(huì)在體內(nèi)活下來，根除不盡。
“現(xiàn)行療法可以持續(xù)抑制艾滋病毒的復(fù)制，效果可以達(dá)到檢測(cè)不到其存在，但不能清除持久存在的潛伏病毒?！鼻迦A大學(xué)萬科公共衛(wèi)生與健康學(xué)院副院長張林琦教授說，這是如今艾滋病毒無法治愈的主要原因。
找到“老窩”，才能根除。
2012年，“引蛇出洞”的方法被提出，通過重新激活休眠的病毒，讓藥物或者免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除。
用什么喚醒？理論的提出者使用了名為伏立諾他的藥物。近幾年“引蛇”藥物的尋找成為艾滋病研究的前沿。
張林琦團(tuán)隊(duì)與清華大學(xué)藥學(xué)院的同事合作，從受體激動(dòng)劑入手，通過計(jì)算機(jī)輔助，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)、虛擬篩選和先導(dǎo)化合物優(yōu)化的組合策略，合成了約200種具有不同結(jié)構(gòu)和生化特性的小分子化合物，初步證明小分子在激活病毒儲(chǔ)藏庫和增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗病毒免疫力兩方面的巨大潛力。“新型小分子在激活與清除艾滋病患者潛在病毒庫的安全性和有效性方面仍需要深入的機(jī)制分析以及臨床前和臨床評(píng)估。”張林琦說。
艾滋病毒與人體的交互，或許比想象的更為復(fù)雜。人毒之戰(zhàn)中，“兵法”中的三十六計(jì)極有可能時(shí)時(shí)上演。
隨著生物技術(shù)手段的精進(jìn)，越來越多的意想不到紛至沓來。
例如，原本認(rèn)為是人體內(nèi)重要抗病毒因子的Ⅰ型干擾素，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中居然被證明是艾滋病毒破壞免疫系統(tǒng)的幫兇。
美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院人類病毒學(xué)研究所教授蘇立山帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)做了一個(gè)“考驗(yàn)”Ⅰ型干擾素的實(shí)驗(yàn)?！昂苡幸馑迹サ粢院?，病毒復(fù)制增加了大約5—10倍，說明Ⅰ型干擾素衍生物對(duì)病毒復(fù)制有抑制，但是人體免疫細(xì)胞被救回來了：T細(xì)胞的功能回來了，骨髓里邊的造血干細(xì)胞、腸道里的穩(wěn)態(tài)也都回來了?！碧K立山在此次的香山科學(xué)會(huì)議上講述了這個(gè)發(fā)現(xiàn)。
“隱秘”的內(nèi)鬼是不是只有Ⅰ型干擾素，偵察仍在繼續(xù)。
柏林病人、倫敦病人、圣保羅病人、精英控制者……艾滋病毒真的在死去？
若干年來，“治愈”始終無法用在艾滋病人的身上。
但“柏林病人”出現(xiàn)了……
2007年，同時(shí)患有白血病和艾滋病的蒂莫西·雷·布朗接受了骨髓移植手術(shù)，隨后艾滋病毒奇跡般地從他體內(nèi)消失。
CCR5基因缺陷會(huì)讓艾滋病毒打不開進(jìn)入人體細(xì)胞的門，而布朗的骨髓捐獻(xiàn)者先天性地有這種缺陷。
基因編輯、細(xì)胞移植治療艾滋病的大門開啟了。
2016年，“倫敦病人”重演了布朗的奇跡。
但他們的幸運(yùn)被認(rèn)為無法復(fù)制。
除了難以找到匹配的骨髓之外，也并不是所有配型成功者都讓病毒消失了?；剌斆庖呒?xì)胞在患者體內(nèi)能不能存活下來并壯大勢(shì)力是關(guān)鍵，也曾有過相似的療法，患者的病毒并沒有清除。
天然的CCR5基因缺陷系統(tǒng)尋找困難，人工的基因編輯技術(shù)或許能彌補(bǔ)“短板”。
2019年9月12日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了我國北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧宏魁教授、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陳虎教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院吳昊教授等團(tuán)隊(duì)合作，利用CRISPR基因編輯技術(shù)在人體造血干細(xì)胞中失活CCR5基因，并將編輯后的干細(xì)胞移植到一名艾滋病合并急性淋巴細(xì)胞白血病患者體內(nèi)。
在美國，ZNFs基因編輯技術(shù)被用于血液和骨髓干細(xì)胞的改造，CCR5失活干細(xì)胞被回輸，并被寄予厚望，幫助艾滋病人形成一個(gè)足以抵抗病毒的免疫系統(tǒng)。
2020年，一個(gè)更欣喜的消息傳來，巴西圣保羅的一名男子接受了特別的藥物治療（抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物+煙酰胺）后，停止使用藥物66周以后，仍未檢測(cè)到艾滋病毒。
接受同樣治療的5名患者中，只有“圣保羅病人”有效。無論他是否會(huì)成為世界首例藥物治療痊愈的艾滋病患者，仍舊給了藥物治愈艾滋病以很大的鼓舞。
人毒酣戰(zhàn)近半世紀(jì)！艾滋病毒始終負(fù)隅頑抗。
但在人類的族群中，有這樣一群人，能夠把艾滋病毒插入到基因組的序列緊緊“鎖死”，他們被稱為“精英控制者”，即便感染艾滋病毒也不會(huì)發(fā)病。
哈佛醫(yī)學(xué)院副教授于旭日前在《自然》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在這些精英控制者中，病毒經(jīng)常整合到人類基因組的特定區(qū)域，其中的病毒轉(zhuǎn)錄受到抑制。
研究團(tuán)隊(duì)使用最新測(cè)序技術(shù)精確繪制了完整的 HIV基因組在人類基因組中的位置，以此比較了64名保持HIV-1精英控制者和41名正在接受ART治療者細(xì)胞中的前病毒，前者的序列更多地駐留在“基因沙漠”中。
柏林病人、倫敦病人、圣保羅病人、精英控制者……無論他們是個(gè)案還是少數(shù)，他們的存在都證明艾滋病毒并非不可戰(zhàn)勝。而讓艾滋病毒真正死去的，可以是有效的治療手段，可以是先進(jìn)的生物技術(shù)，也可以是特效的藥物，但最終戰(zhàn)勝傳染病的法寶，一定是疾病預(yù)防與控制策略。
“我國2019年制定了‘遏制艾滋病傳播的實(shí)施方案’，把艾滋病防治工作真正地讓多部門來承擔(dān)。”韓孟杰說，例如其中的青年學(xué)生工程，是專門由教育部來牽頭的，目前已經(jīng)收到了很好的效果。
可見，在無有效預(yù)防疫苗的情況下，政府領(lǐng)導(dǎo)、各部門協(xié)同努力、社會(huì)參與，實(shí)施以健康教育為主的綜合性防控措施才能有效控制艾滋病的流行。
