“藍色藥庫”如何加快開發(fā)

深瞳工作室出品

科技日報記者 宋迎迎 策劃 趙英淑 滕繼濮

7月1日清晨，中國工程院院士管華詩與往常一樣，走進位于青島海洋生物醫(yī)藥研究院的辦公室，查看海洋創(chuàng)新藥研發(fā)進度表。

今年85歲的管華詩，致力于海洋藥物研發(fā)40余年。2016年，他倡導發(fā)起中國“藍色藥庫”開發(fā)計劃，以海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)崛起為目標，以創(chuàng)制海洋新藥為導向，匯聚國際一流的海洋藥物研發(fā)隊伍，對海洋藥用生物資源進行了系統(tǒng)、全面、有序的開發(fā)。

“藍色藥庫”指海洋中孕育的藥用資源。其總量十分豐富，已成為全球關注的生物醫(yī)藥資源。目前，我國“藍色藥庫”計劃在研新藥開發(fā)和布局項目達40余個。在全球已上市的16種海洋創(chuàng)新藥物中，有兩種由我國研發(fā)。

為什么要打造“藍色藥庫”？海洋創(chuàng)新藥物研發(fā)有哪些困難？如何提高海洋創(chuàng)新藥物研發(fā)速度？帶著這些問題，科技日報記者進行了深入采訪。

中國工程院院士管華詩（中）與科研人員討論海洋藥用資源開發(fā)。

藍色寶庫：海洋生物資源豐富

海洋被譽為治療疾病的“寶庫”。早在古代，世界上很多民族便把海洋生物制成藥品來治病。例如，羅馬人把魟魚的倒刺用于治療牙疼，日本人用河鲀毒素作祛痛劑。

我國是最早使用海洋生物制藥的國家之一。國際歐亞科學院院士、青島海洋生物醫(yī)藥研究院院長杜冠華介紹，在我國著名醫(yī)學經(jīng)典《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，有“以烏賊骨做丸，飲以鮑魚汁治血枯”的記載?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》《新修本草》《本草綱目》等也收錄了一些海洋藥物。

在世界范圍內(nèi)，對海洋藥物的研究始于上世紀四十年代，六七十年代掀起熱潮。美、日、英、法、俄、歐盟等國家和地區(qū)，分別推出包括開發(fā)海洋微生物藥物在內(nèi)的“海洋生物技術計劃”“海洋藍寶石計劃”“海洋生物開發(fā)計劃”“海洋科學與技術計劃”等，投入巨資發(fā)展海洋藥物及海洋生物技術。

為什么要利用海洋天然產(chǎn)物來研發(fā)藥物？管華詩介紹，海洋生物資源豐富，占地球生物總量的87%，已知的海洋物種超過25萬。海洋生物為了適應環(huán)境或生存競爭，進化出豐富的具有復雜結(jié)構的天然產(chǎn)物，其中眾多海洋天然產(chǎn)物具有特殊的藥理和毒理性質(zhì)。

“海洋天然產(chǎn)物結(jié)構具有多樣性，大約有18%的海洋天然產(chǎn)物與成藥庫中的分子具有較高的相似度；成藥庫中有20%的分子均可在海洋天然產(chǎn)物中找到相似度較高的分子。海洋天然產(chǎn)物為研發(fā)創(chuàng)新藥物提供了優(yōu)良的活性物質(zhì)?！倍殴谌A說。

歷經(jīng)全球80余年的研究，國際上已從特殊生境海洋生物中發(fā)現(xiàn)了4萬余個結(jié)構獨特的海洋天然產(chǎn)物，其中50%以上具有各種生物活性，具有很強的類藥性和成藥性。

青島海洋生物醫(yī)藥研究院科研人員正在討論實驗結(jié)果。

向海“問”藥：環(huán)節(jié)多困難大

從茫茫大海中篩選出海洋天然產(chǎn)物，發(fā)掘靶向作用藥源分子，并進一步開發(fā)成治療重大疾病的創(chuàng)新藥物，絕非易事。

記者在采訪中了解到，成功上市的海洋藥物之所以少，主要有幾個原因。一是采樣難，獲取海洋天然產(chǎn)物，需要科考船和先進深海裝備的支撐。二是研發(fā)難度大，海洋天然產(chǎn)物結(jié)構復雜、含量少，規(guī)?；苽潆y度大。三是研發(fā)歷程長，從天然產(chǎn)物到活性化合物、先導化合物、候選藥物，再到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，需要耗費大量的人力、物力、財力和時間，任何一個環(huán)節(jié)出問題都會讓新藥“夭折”。

在中國科學院院士陳凱先看來，海洋藥物研發(fā)風險比其他藥物更大?！皣H上藥物研發(fā)周期一般為10年—15年，而目前上市的海洋藥物的研發(fā)周期普遍在20年以上。開發(fā)海洋藥物的周期更長、成本更高，這意味著科研機構、企業(yè)需承擔更大的風險。”陳凱先說。

盡管如此，我國科研人員和制藥公司依然堅持不懈地投入到海洋藥物開發(fā)之中。2005年，管華詩院士團隊構建了包含海洋各種多糖、寡糖及其衍生物的化學結(jié)構信息的海洋糖庫。其中，有70%的海洋寡糖化合物是在世界范圍內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)的。海洋糖庫的構建，為現(xiàn)代海洋糖類藥物的篩選、發(fā)現(xiàn)、研制及相關基礎研究提供了物質(zhì)基礎和信息資料。

如何在海量化合物中篩選并發(fā)現(xiàn)新藥物？常規(guī)篩選無異于大海撈針。由管華詩率領的青島海洋生物醫(yī)藥研究院聯(lián)合國內(nèi)優(yōu)勢科研力量，利用超算技術解決了海洋藥物篩選難度大的問題。他們構建了全球首個海洋天然產(chǎn)物三維結(jié)構數(shù)據(jù)庫，容納了30117個海洋天然產(chǎn)物的準確三維結(jié)構，可直接用于虛擬篩選與智能藥物設計。

青島海洋生物醫(yī)藥研究院海洋醫(yī)藥健康信息中心副主任徐錫明介紹，過去通常采用微量海洋天然產(chǎn)物對特定疾病進行盲試的方法，應用超算技術則是利用大數(shù)據(jù)計算與高通量篩選，依托超算資源和已建立的數(shù)據(jù)庫資源，將海洋天然產(chǎn)物三維結(jié)構與藥物分子靶點數(shù)據(jù)分子對接，就像是將鑰匙和鎖進行匹配?！斑@項技術大大縮短了候選化合物的篩選時間，顯著降低了海洋藥物研發(fā)成本?！?ensp;徐錫明說。

無獨有偶。國內(nèi)多支科研力量也致力于海洋生物醫(yī)藥研發(fā)。例如，中國科學院昆明植物研究所與牡丹江友博藥業(yè)聯(lián)合開發(fā)的低分子量巖藻糖化糖胺聚糖鈉（即“注射用YB209”），正在開展Ⅰ期臨床研究；中國科學院海洋研究所研究員張全斌帶領的課題組，正運用來源于褐藻的一種昆布多糖，開發(fā)糖尿病足治療藥物。

青島海洋生物醫(yī)藥研究院實驗室。

聚集開發(fā)：加快產(chǎn)品梯次產(chǎn)出

“我們需要關鍵技術，但更要有將這些技術產(chǎn)業(yè)化的條件?！痹诠苋A詩看來，我國海洋藥物的出現(xiàn)頻率太慢，生物研究與化學研究發(fā)展不匹配，影響臨床進度，這一定程度上延緩了藥物服務于人類的速度。

2019年5月，青島海洋生物醫(yī)藥研究院與制藥企業(yè)合作，在青島成立了專注于“藍色藥庫”開發(fā)利用的新型產(chǎn)學研合作平臺，開啟了“藍色藥庫”聚集開發(fā)模式。

聚集開發(fā)模式，即瞄準一批創(chuàng)新性強、產(chǎn)業(yè)化前景好、示范效果明顯、有望沖擊臨床準入的海洋新藥重大品種，協(xié)同攻關，力爭在短時間內(nèi)迅速催生一批海洋Ⅰ類新藥進入臨床試驗。

“這是產(chǎn)學研合作的一種新模式。它不是一個項目，也不是一年兩年就能完成的，而是一個長期的合作模式，目標是實現(xiàn)‘藍色藥庫’的有序開發(fā)、新藥產(chǎn)品的梯次產(chǎn)出?！惫苋A詩說。

青島海洋生物醫(yī)藥研究院執(zhí)行院長張棟華介紹，聚集開發(fā)模式最顯著的優(yōu)勢是加快新藥開發(fā)進程，提升科技成果轉(zhuǎn)化速度。該模式催生了一大批海洋生物醫(yī)藥創(chuàng)新成果。

我國是全球殼聚糖、海藻酸鹽、海洋膠原蛋白等多種海洋生物原料的重要生產(chǎn)基地。這些原料可用于醫(yī)用可降解材料、組織器官誘導再生和修復材料、新型口腔材料、腫瘤植介入材料等高值醫(yī)用材料的開發(fā)。

在廣州貝奧吉因生物科技股份有限公司（以下簡稱“貝奧吉因”）的產(chǎn)品櫥窗里，海藻酸鹽敷料、水膠體敷料、牙齒脫敏劑等被整齊擺放，這些都是依托海洋生物材料研發(fā)的高價值醫(yī)療器械產(chǎn)品。

“海洋生物材料在醫(yī)學領域具有較好的生物相容性，經(jīng)過原料提純后，可以用于制備高價值醫(yī)療器械產(chǎn)品?！?ensp;貝奧吉因負責人介紹，公司重點利用海洋生物原材料，研發(fā)口腔組織修復與再生、骨缺損修復及骨止血的高價值醫(yī)療器械產(chǎn)品。目前，已有多款產(chǎn)品投入臨床使用。

魚皮也能做醫(yī)用紗布？這聽起來不可思議，但在煙臺藍創(chuàng)生物技術有限公司已變成現(xiàn)實。該公司通過自主研發(fā)，從廢棄的魚皮中提取有效成分，研發(fā)出醫(yī)用級和試劑級魚膠原原料，可應用于開發(fā)組織修復等新型生物醫(yī)用材料。

海洋藥物和海洋生物制品是海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的兩大核心。在管華詩的謀劃里，“藍色藥庫”不僅要產(chǎn)出創(chuàng)新藥械產(chǎn)品，也要研發(fā)出大量健康功能產(chǎn)品。目前，“藍色藥庫”不斷擴容，已形成了海洋創(chuàng)新藥物、海洋醫(yī)療器械、海洋功能食品、海洋農(nóng)用產(chǎn)品等產(chǎn)品體系。

海南省陵水縣分界洲島旅游區(qū)近海海域。視覺中國供圖

產(chǎn)業(yè)布局：沿海地區(qū)紛紛“下?！?/strong>