政策支持背后，是什么困住了原創(chuàng)藥

科技日報?深瞳工作室出品

[原創(chuàng)藥解決的就是尚未有治療藥物的患者需求，是有巨大臨床價值的真正新藥，本國患者是其最先受益者。原創(chuàng)藥是生物醫(yī)藥行業(yè)為患者帶來最大價值的領(lǐng)域。]

最近，美國臨床腫瘤學(xué)會的兩個墻報與美國神經(jīng)腫瘤學(xué)會的一個講座報告讓南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院教授陳悅喜憂參半。

喜的是，陳悅傾注了11年心血的原創(chuàng)藥ACT001在全球開展的10項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)喜人，其中針對復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)，采用ACT001單藥治療，一位患者獲得長期完全緩解，而針對兒童彌漫性內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤的單藥治療，也觀察到很好的療效病例，這標(biāo)志著ACT001離藥品成功上市更近一步。

憂的是，接下來即將開展的全國以及全球多中心的臨床試驗(yàn)，不僅需要在全球發(fā)達(dá)國家布局更多的子公司與業(yè)務(wù)，也需要大量的資金支持，公司需要盡快上市，以擴(kuò)大國際影響力，也為全球臨床試驗(yàn)提供充足的資金保障。

我國真正意義上的原創(chuàng)藥占比仍很低，大部分為仿制藥

陳悅在很多人眼里是“大神”級人物，他的一鳴驚人源于2017年其團(tuán)隊(duì)研制的ACT001抗腦膠質(zhì)瘤藥物獲得美國食品藥品管理局（FDA）罕見病藥物資格認(rèn)定，成為我國少數(shù)幾個獲得該資格認(rèn)定的藥品之一。

由于罕見病患病人群少、市場需求少、研發(fā)成本高，之前很少有制藥企業(yè)關(guān)注該治療藥物的研發(fā)，因此這些藥被形象地稱為“孤兒藥”。

“腦膠質(zhì)瘤目前沒有特效藥，這種惡性腫瘤發(fā)病率不到十萬分之八，但5年生存率只有5%，惡性度非常高，特別是復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，中位生存期只有4—6個月。”首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)腫瘤綜合病區(qū)主任李文斌教授感嘆道，因?yàn)殡y以突破血腦屏障的阻礙以及腦部免疫微環(huán)境和身體的腫瘤微環(huán)境不太一樣，腦腫瘤成了靶向藥的“禁區(qū)”。目前治療腦膠質(zhì)瘤最好的藥物替莫唑胺，也只能延長患者生存期兩到三個月左右。

陳悅闖了這樣一個“禁區(qū)”，而且還做原創(chuàng)藥。

在博士期間陳悅就做抗癌天然產(chǎn)物全合成與藥物化學(xué)研究，2003年畢業(yè)后他進(jìn)入美國一家專門以天然藥物為模板進(jìn)行新藥開發(fā)的公司。他的課題組陸續(xù)研發(fā)出多款新藥，其中一個代號為KOS2187的項(xiàng)目被FDA等批準(zhǔn)進(jìn)入全球性臨床實(shí)驗(yàn)，最終被輝瑞制藥以2.5億美元收購。

在行業(yè)內(nèi)待久了，陳悅深諳開發(fā)原創(chuàng)藥對一個國家來說意味著什么。

“對患者來說，原創(chuàng)藥解決的就是尚未有治療藥物的患者需求，有巨大臨床價值的真正新藥，而且本國患者肯定都是最先受益者。”陳悅說，另一方面，有了好藥，患者還得用得起。否則就像電影《我不是藥神》里的格列衛(wèi)，這種治療慢性粒細(xì)胞白血病的“神藥”在2001年第一次引入中國時，價格是23500元一盒，一盒為一個月服用劑量，一年要花掉病人28萬元人民幣。

正如生物醫(yī)藥投資基金Loncar?Investments創(chuàng)始人布拉德·隆卡所言，原創(chuàng)藥是生物醫(yī)藥行業(yè)為患者帶來最大價值的領(lǐng)域。

做自己的原創(chuàng)藥還意味著未來我國享有定價權(quán)，好的原創(chuàng)藥出口世界，可以為國創(chuàng)匯。例如被稱為“全球藥王”的修美樂，一年銷量達(dá)200億美元。反過來說，大量進(jìn)口國外原創(chuàng)藥，會極大增加我國醫(yī)保負(fù)擔(dān)，還隨時有被國外“卡脖子”的風(fēng)險。

陳悅的業(yè)界經(jīng)驗(yàn)也與國家的需求不謀而合。黨的十八大以來，習(xí)近平總書記一直牽掛著廣大人民群眾的身體健康和用藥安全，他強(qiáng)調(diào)：要始終把人民群眾的身體健康放在首位。他指出：“要密切監(jiān)測藥品短缺情況，采取有效措施，解決好低價藥、‘救命藥’、‘孤兒藥’以及兒童用藥的供應(yīng)問題?！?/p>

在陳悅心里，機(jī)制、用途、結(jié)構(gòu)三方面具有明顯新穎性，或者至少作用機(jī)制不同，才能稱為（FIC，原創(chuàng)藥）。

除了原創(chuàng)藥，還有就是國外專利過期的藥，就是仿制藥。在我國，很多所謂的新藥，從根本上來說應(yīng)該是小修小改的“微創(chuàng)新”，機(jī)制靶點(diǎn)相同，化學(xué)結(jié)構(gòu)突破原創(chuàng)藥物的專利。目前，中國具有真正意義的原創(chuàng)藥占比仍很低，大部分為仿制藥。

記者查詢了藥渡數(shù)據(jù)了解到，截至2021年4月，去除復(fù)方藥，中國1類化藥共1001個，其中NME（新分子實(shí)體）990個，F(xiàn)IC（First-in-class）化藥只有4個（占比0.40%）；中國1類生物藥700個，其中NME662個，F(xiàn)IC生物藥只有2個（占比0.29%）。

從設(shè)想到原創(chuàng)藥，靠的不只是勇氣

2008年，在《自然》雜志偶然看到，一種名叫“小白菊內(nèi)酯”的化合物可選擇性殺滅癌癥干細(xì)胞，陳悅就想，能否對這個化合物進(jìn)行化學(xué)修飾，研發(fā)靶向癌癥干細(xì)胞的藥物？

當(dāng)然他也知道，把一個小設(shè)想變?yōu)樵瓌?chuàng)藥，這中間的路有多難走。

原創(chuàng)藥研發(fā)周期長、投入巨大、成功率低、風(fēng)險大，從藥物篩選的小分子到先導(dǎo)化合物再到臨床前研究階段，成功率不足三分之一，而再從臨床階段到上市，成功率僅約十分之一。而且在歐美國家，一個藥品成功研發(fā)的成本投入往往達(dá)到十幾億美元。

選擇原創(chuàng)藥之路，陳悅并非逞匹夫之勇。

“資本與原創(chuàng)藥的結(jié)合，從而幫助其成果轉(zhuǎn)化，在國外屢見不鮮。這也正是美國保持全球醫(yī)藥高科技、高利潤新藥產(chǎn)品龍頭地位的關(guān)鍵因素之一?！标悙偙硎?，雖然我國生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)與藥學(xué)等領(lǐng)域基礎(chǔ)研究有很大的進(jìn)步，高水平論文數(shù)量超過絕大部分發(fā)達(dá)國家，但原創(chuàng)藥的產(chǎn)出率依然遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于發(fā)達(dá)國家。原因在于成果與資本的結(jié)合力度不夠，科研與產(chǎn)業(yè)兩層皮。一方面是投資機(jī)構(gòu)與高校、科研單位之間的對接不夠，而另一方面，大部分科研機(jī)構(gòu)和高校，也幾乎沒能力開展資金消耗巨大的規(guī)范性臨床前研究。

為了能和資本更好地融合，陳悅研發(fā)伊始就規(guī)范地組建了公司，因此除了大學(xué)教授的身份，他還是天津尚德藥緣科技股份有限公司的創(chuàng)始人。

不過團(tuán)隊(duì)研發(fā)一上來就面臨了生物制藥企業(yè)創(chuàng)業(yè)的普遍難題——臨床前早期融資困局。

“實(shí)驗(yàn)原料小白菊內(nèi)酯在杭菊中含量不足0.1%，提取難度大，價格高昂。最便宜的一家公司報價每公斤高達(dá)18.2萬美元。按照當(dāng)時的匯率，每公斤成本超過100萬元人民幣。做實(shí)驗(yàn)都用不起，更別說制藥了?！标悙偦貞浀馈?/p>

首筆資金來自親戚朋友的支持，通過無數(shù)次實(shí)驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)中國特有植物——山玉蘭的根皮可替代杭菊提取小白菊內(nèi)酯，而成本每公斤只需5000元人民幣。這一發(fā)現(xiàn)不僅大幅降低了小白菊內(nèi)酯的國際價格，而其制備技術(shù)也領(lǐng)先于國際。

但沒人相信他們能做出真正的原創(chuàng)藥。

“在ACT001獲得臨床試驗(yàn)批件之前，除了獲得政府一些科技專項(xiàng)等資金資助外，得到投資機(jī)構(gòu)投資的幾率很低，那時候融資舉步維艱，所以我們只能動員周圍的親朋好友來投資我們的原創(chuàng)新藥。在最困難的時候，陳悅抵押了家里唯一的住房?！必?fù)責(zé)融資工作的天津尚德藥緣科技股份有限公司的聯(lián)合創(chuàng)始人郝曼淋感慨地說，從0到1的原創(chuàng)往往需要極大的勇氣、運(yùn)氣、前瞻性和一往無前的堅(jiān)持，剛開始理解支持的人相對少，觀望的人多，這正是原創(chuàng)固有的、本質(zhì)和價值所在。

“在我們原創(chuàng)藥發(fā)展的初期，政府配套的引導(dǎo)基金給予了很大支持，但是由于專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)有限，在動物實(shí)驗(yàn)前，我們獲得的最大一筆項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)是國家級的重大專項(xiàng)‘企業(yè)原創(chuàng)藥物孵化基地建設(shè)’，有611.67萬元，其余大部分項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)少于50萬元。對于原創(chuàng)藥項(xiàng)目來說是杯水車薪。比如，項(xiàng)目在完成先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)階段就投入了5000萬元。”郝曼淋說。

面對質(zhì)疑和資金壓力，他們只能勒緊褲腰帶悶頭搞研發(fā)，力求把基礎(chǔ)科研體系弄得更加扎實(shí)。

陳悅團(tuán)隊(duì)從先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)開始，而后進(jìn)行規(guī)范性的臨床前研究，在嚴(yán)格實(shí)驗(yàn)條件下，再次驗(yàn)證候選藥物的安全性與有效性，并且委托有資質(zhì)的公司開展了大量GLP安全性評估。

“GLP安全性評估需要有國家資質(zhì)的單位來完成，這是法律文件，一整套手段確保臨床前安全性數(shù)據(jù)是可靠準(zhǔn)確的?！标悙偨忉屨f。

2008年到2015年，整整7年，陳悅團(tuán)隊(duì)完成了全部臨床前開發(fā)，成功地對小白菊內(nèi)酯進(jìn)行了化學(xué)結(jié)構(gòu)改進(jìn)，申請了數(shù)十個專利，其中ACT001主要用于腦部腫瘤的臨床前。接下來，團(tuán)隊(duì)還解決了藥物的放大生產(chǎn)、晶型、制劑、代謝產(chǎn)物等一系列問題。

“原創(chuàng)藥在臨床前階段僅有基礎(chǔ)科研文獻(xiàn)、科學(xué)家的設(shè)想、部分實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，風(fēng)險和結(jié)果的不確定性和資本要求回報的確定性之間本來就是一對矛盾?！睂τ谏镏扑幤髽I(yè)早期融資困局，中信證券投行部醫(yī)療健康行業(yè)組董事總經(jīng)理程杰有著自己的看法。

“目前中國的資本市場已經(jīng)開始擁抱原創(chuàng)藥，而制藥行業(yè)的創(chuàng)業(yè)者首先要有扎實(shí)的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、經(jīng)得起推敲的科學(xué)性，有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)術(shù)態(tài)度；其次創(chuàng)業(yè)者要具備經(jīng)營企業(yè)的思維，讓專業(yè)人干專業(yè)事，解決好早期原創(chuàng)藥企業(yè)融資時常遇到的像股權(quán)架構(gòu)等問題。”程杰說，通過成熟的資本市場培育出成熟而專業(yè)的投資人，加上政府理性和專業(yè)的引導(dǎo)，相信會逐步改善臨床前早期融資的困局。

原創(chuàng)藥遭冷遇，資本為何偏愛“蹭熱點(diǎn)”

2016年，隨著陳悅他們的研究進(jìn)入臨床階段，身邊的投資人也逐漸多了起來，有不少大的投資機(jī)構(gòu)開始關(guān)注他們的原創(chuàng)藥。

“很多投資機(jī)構(gòu)的決策人具有強(qiáng)大的財(cái)務(wù)與金融背景，但原創(chuàng)藥的高科技屬性對投資人的多學(xué)科背景提出了更高的要求，以避免投資機(jī)構(gòu)在對原創(chuàng)藥項(xiàng)目進(jìn)行決策的時候，簡單套用條條框框進(jìn)行數(shù)據(jù)分析?！标悙偙硎?，但很多時候，面對原創(chuàng)藥，尤其是歐美等發(fā)達(dá)國家也沒有做出來的原創(chuàng)藥，投資機(jī)構(gòu)難免會把其簡單歸入要避免的高風(fēng)險投資領(lǐng)域。因此取得投資人的信任，有時候很難。

生物醫(yī)藥領(lǐng)域的投資極具專業(yè)性，從仿制藥到生物類似藥，再到真正的原創(chuàng)藥，對于投資人的要求越來越高。

“現(xiàn)在中國這類的專業(yè)投資人不多，大多數(shù)都是普通投資人，他們并不具備生物科技行業(yè)的專業(yè)知識?！辈祭隆ぢ】ㄈ缡潜硎?。

相比陳悅原創(chuàng)藥項(xiàng)目受到的冷遇，很多熱門靶點(diǎn)藥物卻深受資本青睞。國內(nèi)藥企比較集中在EGFR、PD-1/PD-L1、HER2、CD19、VEGFR2等靶點(diǎn)藥物的研發(fā)上，其中EFGR研發(fā)企業(yè)60家，HER2?33家，PD-1/PD-L155家（包含臨床階段和上市）。

相同靶點(diǎn)的藥物扎堆開發(fā)，造成了本來只需幾家公司就可以滿足市場需求，卻出現(xiàn)了幾十家公司競爭的局面——藥物同質(zhì)化明顯，療效也沒有顯著提升，同時還占用了本就有限的臨床資源，這將導(dǎo)致其他抗癌藥物患者入組進(jìn)度較慢。

這其中，資本扮演了推波助瀾的作用?！罢驹诰奕说募绨蛏峡偸歉菀壮晒?。”程杰認(rèn)為，由于資本對風(fēng)險的厭惡，加上國內(nèi)基礎(chǔ)科研水平尚有待提高，對于這些投資者來說，投資一些成熟的、已經(jīng)具有盈利能力的企業(yè)更加安全。

國內(nèi)的創(chuàng)業(yè)者也更傾向于開發(fā)機(jī)制明確、靶點(diǎn)清晰的可以成藥的分子。

這種復(fù)制別人成功案例的行為更像是“守株待兔”，但目前“兔子”似乎也并不那么容易再次被撿到了。

扎堆投資在熱門靶點(diǎn)藥企，最后多家競爭，企業(yè)利潤率下降，藥品上市之后收回研發(fā)成本都出現(xiàn)問題，良性循環(huán)難以持續(xù)。其后果是把原本可能屬于“高附加值、盈利”的領(lǐng)域變成了“過度投資、產(chǎn)品同質(zhì)化”嚴(yán)重的價值洼地。新藥研發(fā)如果是同質(zhì)競爭，速度是關(guān)鍵，講究兩個“3”，即3年，落后第一個上市藥的時間不超過3年，前3名的品種，超過這個范圍，臨床價值大幅降低，往往不到原創(chuàng)藥的1/10。國家藥監(jiān)局多次對同質(zhì)競爭提出了警告，而且科創(chuàng)板上市第五條的標(biāo)準(zhǔn)，也在反復(fù)強(qiáng)調(diào)創(chuàng)新性。這似乎還不足以引起大家扎堆的熱情。其實(shí)扎堆在歐美發(fā)達(dá)國家也可能曾經(jīng)出現(xiàn)過，但是目前很少發(fā)生中國這么高比例的同質(zhì)競爭了，學(xué)費(fèi)交的太多，代價太大，才能讓人冷靜下來。

如何破解資金困局，讓原創(chuàng)藥研發(fā)越來越順暢

盡管陳悅11年來的原創(chuàng)藥之路，大部分時間伴隨著資金困境，直到近幾年有所好轉(zhuǎn)，一些機(jī)構(gòu)大力支持了原創(chuàng)新藥的開發(fā)。尤其近一年來，利好原創(chuàng)藥的政策接踵而來，國家積極出臺政策，讓專心從事創(chuàng)新的企業(yè)日子稍微好過些。

比如我國通過香港18A（按照香港聯(lián)合交易所《主板上市規(guī)則》第18A章節(jié)）和科創(chuàng)板第5套上市標(biāo)準(zhǔn)，打開了沒有盈利的原創(chuàng)藥企業(yè)上市通道，支持擁有核心技術(shù)的原創(chuàng)藥企業(yè)發(fā)展，尤其是科創(chuàng)板，特別強(qiáng)調(diào)技術(shù)的創(chuàng)新性。同時，我國各級政府也成立了大量的投資機(jī)構(gòu)，其投資重點(diǎn)方向之一就是生物醫(yī)藥。

陳悅認(rèn)為：“這些政策對提升我國新藥成果轉(zhuǎn)化率，促進(jìn)我國高科技新藥產(chǎn)品的推出，從而帶動我國GDP的發(fā)展，進(jìn)一步滿足用藥的可及性，提升全民的生命健康保障水平等方面具有重大意義?！?/p>

“2015年之后各項(xiàng)行業(yè)政策開始實(shí)質(zhì)性指向支持原創(chuàng)藥之后，同時配合2018年和2019年的資本市場改革，前期進(jìn)行原創(chuàng)藥投資的資本和創(chuàng)業(yè)的科學(xué)家們獲益，證券化進(jìn)程的加快、投資退出周期的縮短、以及財(cái)富效應(yīng)，吸引了更多的資本涌入這個領(lǐng)域?！背探苷f。

“國家鼓勵創(chuàng)新的政策非常好，在很短的時間內(nèi)學(xué)習(xí)、吸收了發(fā)達(dá)國家的經(jīng)驗(yàn)，快速地追平發(fā)達(dá)國家的管理水平。而鼓勵創(chuàng)新的初衷，其實(shí)大家都有了解，但是真正拿出勇氣，潛下心來鉆研、挖掘的投資機(jī)構(gòu)不多。在中國原創(chuàng)藥最需要陽光雨露的時候，往往是被忽略的，感興趣的機(jī)構(gòu)很多，真正出手的機(jī)構(gòu)不多?！标悙偢锌?/p>

有人說這種行為有點(diǎn)像“葉公好龍”，碰到原創(chuàng)藥這個“真龍”，投資機(jī)構(gòu)往往開始是躲，然后是你看著我，我看著你，就等誰先出手，然后再一窩蜂地?fù)?。這樣造成了資本的浪費(fèi)和分配不均衡。

據(jù)藥渡統(tǒng)計(jì)，目前港股《上市規(guī)則》引入18A后上市的生物科技類公司共有30家?？苿?chuàng)板上市的生物醫(yī)藥板塊企業(yè)共有31家（不含醫(yī)療器械和體外診斷公司），但遺憾的是成功上市的企業(yè)極少FIC或同類最優(yōu)藥品的產(chǎn)品。

郝曼淋建議，政府政策的引導(dǎo)應(yīng)從源頭鼓勵、識別真正的創(chuàng)新。而為了幫助投資機(jī)構(gòu)更好地識別真正有價值的創(chuàng)新，可以嘗試對中國市場上的原創(chuàng)藥進(jìn)行分級制度?！霸瓌?chuàng)藥分級的做法在國外藥品管理中較為常見，基于中國的現(xiàn)階段國情，對于原創(chuàng)藥分級模式可重點(diǎn)考量臨床價值、經(jīng)濟(jì)價值和社會價值?！?/p>

“同時政府基金牽頭，加大風(fēng)險承受能力。如嘗試由政府資金參與的投資機(jī)構(gòu)，投入原創(chuàng)新藥品種的資金額不得低于醫(yī)藥領(lǐng)域投入資金的50%等量化指標(biāo)?！焙侣苷f。

此外，要加強(qiáng)投資機(jī)構(gòu)的科學(xué)專業(yè)決策機(jī)制?！罢a(chǎn)業(yè)基金參與的投資機(jī)構(gòu)，必須成立由有原創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)歷的人員組成的科學(xué)咨詢委員會，對投資項(xiàng)目進(jìn)行嚴(yán)格的把關(guān)，聚焦有價值的項(xiàng)目進(jìn)行投資?！焙侣芙ㄗh，設(shè)立專職的首席科學(xué)家，做到由科學(xué)定性，財(cái)務(wù)與風(fēng)控定量。

程杰認(rèn)為，只要讓資本有順暢的退出方式和合理的回報，一定會有更多的資本愿意投資原創(chuàng)藥。而原創(chuàng)新藥能滿足未滿足的臨床需求，也一定會有非常好的市場前景。