科技日?qǐng)?bào)記者 張佳欣
25日發(fā)表在《自然》雜志的一項(xiàng)研究稱(chēng)，西班牙基因組調(diào)控中心和英國(guó)威康桑格研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，基因突變對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的影響遵循著極其簡(jiǎn)單的規(guī)律。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)加速開(kāi)發(fā)新療法或設(shè)計(jì)具有工業(yè)應(yīng)用前景的新蛋白質(zhì)具有重要意義。
人體蛋白質(zhì)由20種不同的氨基酸組成。單個(gè)突變會(huì)將一種氨基酸替換為另一種，從而改變蛋白質(zhì)的形狀。這種變化可能是健康與疾病之間的分水嶺。包括癌癥和神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的許多疾病，都是由蛋白質(zhì)中一個(gè)以上的基因突變引起的。
預(yù)測(cè)基因突變?nèi)绾胃淖兊鞍踪|(zhì)的形狀至關(guān)重要。然而，由于蛋白質(zhì)中存在大量的氨基酸，突變組合的方式多得驚人。通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)試每種可能的組合對(duì)蛋白質(zhì)的影響幾乎是不可能的。
隨著氨基酸數(shù)目的增加，不同組合的數(shù)量呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。對(duì)于一個(gè)由100個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，其可能的組合數(shù)量超過(guò)了整個(gè)宇宙中的原子數(shù)量。已知的大多數(shù)蛋白質(zhì)，尤其是那些與人類(lèi)疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)，氨基酸組合長(zhǎng)度都要長(zhǎng)很多。
新研究發(fā)現(xiàn)，基因突變對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的影響比先前認(rèn)為的更具可預(yù)測(cè)性。盡管不同的突變會(huì)相互作用，但這種情況相對(duì)罕見(jiàn)，絕大多數(shù)突變會(huì)獨(dú)立地影響蛋白質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了舊有的認(rèn)知，表明蛋白質(zhì)突變的無(wú)限可能性可以歸結(jié)為簡(jiǎn)單的規(guī)則?？茖W(xué)家或許不需要超級(jí)計(jì)算機(jī)來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的行為，而只需要良好的測(cè)量和簡(jiǎn)單的數(shù)學(xué)計(jì)算就足夠了。
研究人員通過(guò)生成數(shù)千種具有不同突變組合的蛋白質(zhì)變體得到了這一發(fā)現(xiàn)。隨后，他們測(cè)試了這些蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，生成了大量關(guān)于每個(gè)突變及其組合如何影響蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與將每個(gè)單獨(dú)突變效應(yīng)相加計(jì)算出來(lái)的多個(gè)突變的總效應(yīng)高度吻合。
這些發(fā)現(xiàn)有助于科學(xué)家更好地理解遺傳性疾病，還可以提高藥物開(kāi)發(fā)效率。一些藥物通過(guò)糾正錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)來(lái)發(fā)揮作用，如研究人員可以更好地預(yù)測(cè)阿爾茨海默病中哪些突變最具破壞性，并設(shè)計(jì)能夠穩(wěn)定這些突變的特異性藥物分子。
