科技日報記者 張佳欣
9月19日，被譽為“諾獎風向標”的生物醫(yī)學領域重要獎項——拉斯克獎揭曉。
華人科學家、美國得克薩斯大學西南醫(yī)學中心分子生物學教授兼炎癥研究中心主任陳志堅因發(fā)現(xiàn)“感知外來和自身DNA的酶cGAS，解開DNA如何刺激免疫和炎癥反應的謎團”而斬獲2024年拉斯克基礎醫(yī)學研究獎。
cGAS是環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶的英文單詞縮寫。2012年，陳志堅發(fā)現(xiàn)了cGAS，填補了先天免疫信號知識的空白部分。他充分發(fā)掘這種分子在健康和疾病中的作用，為應對感染、癌癥和自身免疫性疾病開辟了令人興奮的可能性。
值得一提的是，曾經獲得拉斯克獎的著名華人還有中國科學家屠呦呦，因其發(fā)現(xiàn)青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物而獲得2011年拉斯克臨床醫(yī)學研究獎。
揭開DNA傳感的奧秘
一個多世紀前，“自然免疫之父”埃利·梅契尼科夫指出，核酸能夠刺激免疫反應。然而，關于人體如何檢測細胞質中的DNA以刺激先天免疫系統(tǒng)的確切機制，卻是一個未解之謎。
美國《科學家》雜志刊文指出，DNA通常存在于細胞核和線粒體中，因此，當它出現(xiàn)在不該出現(xiàn)的地方（例如細胞外或漂浮在細胞質中），細胞會立即發(fā)出警報。細胞具有內置的探測器，稱為模式識別受體，可以感知病原體和自身衍生的威脅。
Toll樣受體是沿著細胞表面和內體的一種“防線”，能夠檢測核酸發(fā)出的潛在危險信號。一旦警報發(fā)出，細胞就會忙碌起來，產生促炎細胞因子、趨化因子和Ⅰ型干擾素，以召集“大部隊”并消滅病原體。
但細胞并非只會這一招，它還有更多的防御手段。
2008年，美國科學家格倫·巴伯和中國科學家舒紅兵分別獨立發(fā)現(xiàn)了一種名為STING的關鍵蛋白，它參與了DNA感知，能激活轉錄因子，促使細胞產生Ⅰ型干擾素，從而對抗病毒感染。而沒有STING的細胞極易感染病毒。不過，STING并不能直接感知DNA，在DNA感知和免疫反應之間還存在未知環(huán)節(jié)。
尋找缺失的通路
細胞內的DNA傳感器怎么運作？陳志堅猜想，DNA與這個傳感器結合后，能激活STING。于是，他在小鼠細胞中移除了STING，并用不同的DNA轉染這些細胞。之后，團隊收集了細胞質并將其放到另一組細胞里，觀察到了STING被激活的標志。就這樣，陳志堅找到了激活STING的關鍵步驟。
通過色譜技術，陳志堅團隊找到了一個特別的分子，它是由兩個磷酸二酯鍵，即GMP和AMP連接在一起而組成的，名為環(huán)鳥苷酸-腺苷酸（cGAMP）。cGAMP就像是一個信使，告訴身體要對抗病毒。
但陳志堅想知道，是誰制造了這個信使。通過更多實驗，他找到了答案：cGAS正是這個神秘DNA傳感器的真身。當DNA與cGAS結合后，cGAS會改變構象并產生cGAMP，進而刺激STING，調控下游Ⅰ型干擾素和其他細胞因子的分泌，并引發(fā)強大的先天免疫反應。重要的是，DNA怎么排列都不影響cGAS的工作，這讓cGAS能對付很多不同的病原體。
解鎖酶cGAS的力量
然而，這一強大的傳感器卻是一把雙刃劍。在某些條件下，自身DNA會進入細胞質，并意外激活cGAS。這條通路非但沒有保護身體細胞，反而與多種疾病有關，例如會引發(fā)狼瘡和關節(jié)炎等自身免疫性疾病，心肌炎等炎癥性疾病，以及帕金森病和阿爾茨海默病等神經退行性疾病。
“我們自身的DNA，成為了這些疾病的罪魁禍首?！标愔緢哉f。
盡管cGAS的異常表達會對身體造成破壞，但cGAS在防御DNA病毒、細菌甚至像艾滋病病毒（HIV）這樣的逆轉錄病毒方面發(fā)揮著重要作用。此外，這種小分子是一種非常有效的免疫佐劑，可促進抗體產生，增強T細胞活化。這暗示了其在疫苗佐劑或癌癥免疫療法中的潛在未來應用。
科學家的好奇心和對答案的不懈追求，揭示了身體如何保護自己免受外部病原體和自身內部威脅的侵害。陳志堅對cGAS-cGAMP-STING通路的貢獻，揭示了DNA檢測反應的復雜機制，加深了人們對免疫反應的理解，為更好地治療自身免疫性疾病、感染和癌癥鋪平了道路。
