2023年5月30日，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，注冊(cè)護(hù)士埃里卡·奧布里坦為患者凱瑟琳·杰德注射第三劑實(shí)驗(yàn)性乳腺癌疫苗。圖片來源：物理學(xué)家組織網(wǎng)
科技日?qǐng)?bào)記者?劉霞
科學(xué)家在研制針對(duì)黑色素瘤和胰腺癌的疫苗方面已取得重大進(jìn)展。經(jīng)過數(shù)十年上下求索，癌癥疫苗相關(guān)研究正到達(dá)一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，疫苗將成為癌癥治療領(lǐng)域下一個(gè)大事件，預(yù)計(jì)5年后將有更多癌癥疫苗問世。
廈門大學(xué)夏寧邵教授在接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪時(shí)指出，癌癥疫苗是腫瘤免疫治療的重要手段之一，是當(dāng)前科技創(chuàng)新的前沿和熱點(diǎn)。不過，癌癥疫苗研發(fā)過程也面臨不少挑戰(zhàn)。
多款癌癥疫苗呼之欲出
目前已有一些癌癥疫苗面世，給人類帶來了福祉。如全球首款獲批的癌癥疫苗普羅文奇2010年在美國被批準(zhǔn)用于治療前列腺癌；已推出幾十年之久的乙肝疫苗可預(yù)防肝癌；2006年推出的HPV疫苗可預(yù)防宮頸癌。此外，科學(xué)家還研制出了治療早期膀胱癌的疫苗；晚期黑色素瘤和胰腺癌的疫苗目前正處在臨床Ⅱ/Ⅲ期階段。
美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家正在對(duì)治療早期和晚期乳腺癌、肺癌和卵巢癌的疫苗開展試驗(yàn)，結(jié)果最快明年公布；匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃對(duì)患有低風(fēng)險(xiǎn)、非侵襲性乳腺癌（導(dǎo)管原位癌）的女性開展疫苗研究；賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院巴瑟中心也在招募28名擁有BRCA突變的健康志愿者測(cè)試乳腺癌疫苗，這些BRCA突變會(huì)增加罹患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)；得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心領(lǐng)導(dǎo)了兩項(xiàng)政府資助的林奇綜合征相關(guān)癌癥疫苗的研究，目前正在招募志愿者。
個(gè)性化疫苗成本高昂
科學(xué)家們認(rèn)為，針對(duì)只在癌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的突變蛋白定制疫苗可能有助于激發(fā)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，個(gè)性化癌癥疫苗引起了不少科學(xué)家的關(guān)注。
莫德納公司和默克公司正在聯(lián)合開發(fā)一種針對(duì)黑色素瘤的個(gè)性化信使核糖核酸（mRNA）疫苗。研究人員將根據(jù)患者癌癥組織中的大量突變，為每個(gè)患者定制疫苗，以這種方式研制出的個(gè)性化疫苗可訓(xùn)練免疫系統(tǒng)尋找癌癥的突變并殺死癌細(xì)胞。
研究人員在《自然》雜志上發(fā)表論文指出，實(shí)驗(yàn)顯示，針對(duì)胰腺癌研發(fā)的個(gè)性化mRNA疫苗在接受治療的半數(shù)患者中引起免疫反應(yīng)，在研究過程中沒有出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)跡象。這項(xiàng)成果被認(rèn)為是多年來針對(duì)胰腺癌患者量身定制癌癥疫苗的里程碑，但這項(xiàng)研究樣本規(guī)模小，只有16名患者參加。
這樣的疫苗必然“身價(jià)不菲”，因?yàn)檫@種個(gè)性化疫苗意味著制造過程基本上是從頭開始的。
腫瘤抗原篩選是“攔路虎”
癌癥疫苗的研發(fā)方興未艾，但也面臨不少難題。夏寧邵說，癌癥疫苗的作用機(jī)制是通過增強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原或腫瘤特異性抗原（TSA）被機(jī)體所識(shí)別和提呈，從而激活機(jī)體產(chǎn)生特異性攻擊和破壞惡性腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，并通過適應(yīng)性免疫反應(yīng)產(chǎn)生系統(tǒng)性的抗腫瘤免疫應(yīng)答。腫瘤抗原分子的篩選是癌癥疫苗研發(fā)過程中面臨的主要挑戰(zhàn)。
夏寧邵解釋道，早期治療性癌癥疫苗往往靶向腫瘤中異常表達(dá)的自身抗原（TAA），但采用TAA的疫苗激活產(chǎn)生的往往是對(duì)抗原低親和力的T細(xì)胞，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性不足。此外，由于正常組織中也存在相關(guān)抗原的表達(dá)，這種疫苗也增加了人體自身出現(xiàn)免疫副作用的風(fēng)險(xiǎn)。
“與TAA不同，TSA是一類腫瘤細(xì)胞特有的抗原，在正常組織中不存在，可克服TAA的不足。因此，篩選和獲得激活免疫反應(yīng)的TSA及其表位是癌癥疫苗研發(fā)的首要步驟?！毕膶幧圻M(jìn)一步表示。
目前科學(xué)家們主要通過體內(nèi)和體外兩種方式獲取TSA。在體內(nèi)，可通過溶瘤病毒、藥物及放化療等方式直接裂解腫瘤細(xì)胞，使其釋放TSA；在體外，可對(duì)患者腫瘤組織樣本進(jìn)行基因組及蛋白質(zhì)組測(cè)序分析等，從而獲得TSA。
由于TSA在不同個(gè)體之間及不同腫瘤類型之間的差異較大，通用型的腫瘤特異性抗原的獲取難度較大，而針對(duì)不同個(gè)體進(jìn)行TSA的篩選和驗(yàn)證耗時(shí)較長且費(fèi)用高昂，需要大量腫瘤組織，一定程度上制約了基于TSA抗原的癌癥疫苗的發(fā)展。
夏寧邵表示，雖然癌癥疫苗的發(fā)展面臨諸多挑戰(zhàn)，但多項(xiàng)臨床前研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，采用癌癥疫苗與免疫檢查點(diǎn)阻斷劑聯(lián)合療法，在多項(xiàng)惡性腫瘤臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出了不錯(cuò)的抗癌潛力，人們對(duì)利用疫苗治療腫瘤也抱有了更多期待。
