近年來，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究如火如荼，抗腫瘤靶向藥創(chuàng)新成果如雨后春筍般產(chǎn)生。
中國工程院院士、北京市神經(jīng)外科研究所所長江濤帶領(lǐng)團(tuán)隊歷經(jīng)20余年攻堅克難，研發(fā)出全球首款針對特定類型的腦膠質(zhì)瘤小分子靶向藥，近日已獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。
腦膠質(zhì)瘤等抗腫瘤靶向藥研發(fā)有哪些難點？應(yīng)如何克服？未來發(fā)展方向是什么？近日，科技日報記者就相關(guān)問題對江濤進(jìn)行了專訪。
“啃下”腫瘤領(lǐng)域“硬骨頭”
記者：腦膠質(zhì)瘤是腫瘤領(lǐng)域一塊難啃的“硬骨頭”，攻克它難在哪？
江濤：腦膠質(zhì)瘤是最常見的成人顱內(nèi)惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的46%，且腫瘤與腦組織相互交纏，很難通過外科手術(shù)做到徹底切除。即使經(jīng)過手術(shù)和放化療，患者仍面臨致殘、致死率高，復(fù)發(fā)率高的困境。數(shù)據(jù)顯示，高度惡性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，5年總生存率不足10%。
記者：抗腫瘤靶向藥的作用機(jī)理是什么？
江濤：近年來，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究備受關(guān)注。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是根據(jù)患者個體差異制定和調(diào)整預(yù)防及治療方法的醫(yī)學(xué)模式，尤其適用于腫瘤等具有高度個體差異的疾病的預(yù)防和治療。自2015年美國提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”，并提議大規(guī)模提高相關(guān)研究的投入以來，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已成為各國醫(yī)學(xué)領(lǐng)域競相爭奪的研究高地。
靶向藥是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中十分重要的分支。傳統(tǒng)的化學(xué)抗腫瘤藥物頗有幾分“殺敵一千，自損八百”的意味，殺死腫瘤細(xì)胞的同時也會殃及正常細(xì)胞。靶向藥則像是給藥物裝上了導(dǎo)航系統(tǒng)，從敵我不分的“炸藥包”搖身一變，成了精準(zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞的“生物導(dǎo)彈”。
“生物導(dǎo)彈”打擊的靶點是什么？舉個例子，電影《我不是藥神》中的原型藥“格列衛(wèi)”是全球首個靶向藥，用于治療慢性髓性白血病。研究人員發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，慢性髓性白血病患者的兩條本應(yīng)獨立分開的染色體連到一起，產(chǎn)生了一個融合基因，編碼了一種特殊的激酶，讓細(xì)胞分裂不受控制，從而致癌。“格列衛(wèi)”打擊的靶點就是這個融合基因，目的是抑制其激活。
由此可見，找靶點就是找不同，找患者與正常人基因序列的差異點。以靶向藥等藥物或療法作“導(dǎo)彈”，可以精準(zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞，將正常細(xì)胞損傷降至最低，藥物副作用減至最小。
記者：此前，白血病等血液瘤、肺癌等實體瘤靶向藥紛紛問世，為何腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域卻無靶向藥可用？
江濤：與其他系統(tǒng)腫瘤相比，腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的靶向治療新方法發(fā)展緩慢。其他系統(tǒng)腫瘤中已經(jīng)上市應(yīng)用的藥物在腦膠質(zhì)瘤適應(yīng)證的臨床試驗中也紛紛鎩羽而歸。原因在于，發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量靶點與進(jìn)行嚴(yán)密的實驗論證，以揭示該靶點與疾病的發(fā)生、惡性進(jìn)展之間的直接關(guān)聯(lián)，是藥物研發(fā)的重點也是難點。此外，腦膠質(zhì)瘤位于顱內(nèi)，靶向藥難過血腦屏障這一關(guān)。而且，作為一種具有高度瘤內(nèi)異質(zhì)性的腫瘤，腦膠質(zhì)瘤中包含數(shù)量和種類較多的腫瘤細(xì)胞亞克隆，單一靶點的藥物極易產(chǎn)生耐藥性。
記者：您所在團(tuán)隊是如何研制出全球首款腦膠質(zhì)瘤小分子靶向藥的？
江濤：我們耗時10年，找到了針對特定類型腦膠質(zhì)瘤的高質(zhì)量靶點——導(dǎo)致腦膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展與復(fù)發(fā)的關(guān)鍵融合基因。又耗時10年，與相關(guān)醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)合作，終于迎來這款藥物獲批上市。
2004年起，我們開始從事中國腦膠質(zhì)瘤生物樣本庫和基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫的建立及其臨床隨訪數(shù)據(jù)的收集，并于2012年啟動“中國腦膠質(zhì)瘤基因組圖譜計劃”（CGGA）?；谠摂?shù)據(jù)庫，2014年我們首次發(fā)現(xiàn)并命名一個全新融合基因PTPRZ1-MET，建立了國際上首個全級別的腦膠質(zhì)瘤融合基因譜。經(jīng)過進(jìn)一步基因功能學(xué)實驗，我們發(fā)現(xiàn)這個新的融合基因是促進(jìn)膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展的關(guān)鍵基因。后來，該基因被納入世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，是44年來唯一被納入的中國成果，也是目前我國神經(jīng)腫瘤領(lǐng)域唯一改寫世界指南的工作。
緊接著，突破血腦屏障的難關(guān)擺在眼前。血腦屏障位于血管和大腦之間，像一道過濾器，發(fā)揮著“守護(hù)結(jié)界”的功能。它讓有益于大腦的物質(zhì)進(jìn)入大腦，讓有害物質(zhì)止步于此。然而，每個硬幣都有兩面。血腦屏障守衛(wèi)大腦的同時，也將絕大部分的小分子藥物和幾乎100%的大分子藥物“拒之門外”。
為此，我們與相關(guān)醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)深度合作，選取具有高血腦屏障透過性和高激酶親和性的小分子藥物，最終在數(shù)百種候選化合物中找出了“最優(yōu)解”。
靶向藥研制過程“步步驚心”
記者：抗腫瘤靶向藥研發(fā)有哪些難點？
江濤：新藥研發(fā)具有投入高、周期長、風(fēng)險大的特點。過去業(yè)界流傳著這樣一種說法：一款新藥問世需要耗時10年、耗資10億美元。即便如此，一款創(chuàng)新藥進(jìn)入臨床之后，完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗并成功上市的概率也不到10%?？鼓[瘤靶向藥研發(fā)投入的時間和資金更多。
以往的新藥研發(fā)過程是“先有答案，再找題目”，即先研發(fā)出一款藥物，再通過實驗論證該藥的作用機(jī)理，確定其對哪些疾病有效。這種研發(fā)方式存在很大的不確定性。后來，人們開始將思路轉(zhuǎn)變?yōu)椤皩χ}目找答案”的精準(zhǔn)醫(yī)療研發(fā)思路，即先找到與疾病相關(guān)的靶點，再研發(fā)針對靶點的藥物。
人體有兩萬余個基因。我們首先要在這兩萬余個基因中“大海撈針”般找到與疾病相關(guān)的致病性基因變異，隨后還需要將該變異的基因克隆出來，進(jìn)而通過大量功能實驗研究出該基因變異與疾病關(guān)聯(lián)的具體性狀，及其在疾病過程中的具體作用機(jī)制。這僅僅完成了前期工作，即找到靶點、確定目標(biāo)。下一步，我們要研發(fā)出具體的靶向藥，使其能夠靶向性抑制基因突變及其引起的疾病相關(guān)病理變化。同時，還要通過大量疾病的細(xì)胞模型、動物模型，利用藥理學(xué)及分子生物學(xué)等手段，充分評判藥物的安全性、有效性，并描繪藥物動力學(xué)及藥物代謝特性。至此，藥物論證工作完成，“生物導(dǎo)彈”制作完畢。
此后就是最為關(guān)鍵的試驗驗證階段，驗證該藥是否真正對人體有效。無數(shù)在研藥就是在這個環(huán)節(jié)折戟沉沙。因為用于臨床前研究的細(xì)胞和小鼠模型都是較為理想的均一化實驗?zāi)Ｐ?，而由此得到的基礎(chǔ)理論應(yīng)用到臨床實踐中，面對的是個體相差很大的患者。由均一化模型得到的理論能否經(jīng)受住差異性很大的臨床患者的考驗？這是一個重大挑戰(zhàn)。只有順利通過這一關(guān)，這款藥才具備獲批上市的可能性。
以上每一步都困難重重，任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都有可能導(dǎo)致“滿盤皆輸”。
記者：在您看來，攻克上述難題的關(guān)鍵是什么？
江濤：關(guān)鍵在于找到高質(zhì)量靶點基因、做到有的放矢。高質(zhì)量靶點基因是指與疾病發(fā)展高度相關(guān)的關(guān)鍵基因，“找”的過程耗時費力。
人類基因庫就像一張“全景地圖”，某疾病的高質(zhì)量靶點基因就是這張全景圖中最有辨識度的“地標(biāo)建筑”?，F(xiàn)實生活中，我們用眼睛看就可以直觀地找到“地標(biāo)”。然而在研發(fā)過程中，我們“看”不到，只能盲人摸象般地摸索，其間可能會找到類似“地標(biāo)”的非高質(zhì)量靶點“建筑”——它或許與疾病進(jìn)程相關(guān)，卻不是致病的直接因素。如果研發(fā)針對該“建筑”的靶向藥，其效果或?qū)⒋蟠蛘劭邸?/p>
因此，找到高質(zhì)量靶點基因“地標(biāo)”能讓藥物研發(fā)有的放矢、少走彎路。而構(gòu)建相關(guān)基因組學(xué)數(shù)據(jù)如同畫“地圖”，對于找到“地標(biāo)”至關(guān)重要。
獨立自主地建立我國乃至東亞人種的神經(jīng)腫瘤生物信息數(shù)據(jù)庫“地圖”迫在眉睫。世界正經(jīng)歷百年未有之大變局，這些數(shù)據(jù)庫不僅是指導(dǎo)藥物高效研發(fā)的“利器”，也是讓我國生物醫(yī)藥基礎(chǔ)研究不再受制于人的“重器”，更是以不變應(yīng)萬變的“底氣”。
此外，藥物研發(fā)是體系研究，無法僅憑借一點突破就成功。以往我們常說，研發(fā)出一款新藥，運氣成分必不可少，因為在靶點基因確定、靶點基因功能詮釋、化合物篩選、動物實驗、臨床試驗等環(huán)節(jié)中，出現(xiàn)任何一個小問題都可能導(dǎo)致失敗，使投入的人力、物力、財力“打水漂”。因此，研究人員應(yīng)多在藥物研發(fā)的確定性方面下功夫，不斷提升成功概率。
中國靶向藥研發(fā)大有可為
記者：您認(rèn)為抗腫瘤靶向藥未來的研發(fā)重點有哪些？
江濤：我國自主研發(fā)的抗腫瘤靶向藥雖取得不少成果，但與一些國家相比還有不小差距。2015—2019年，我國的全球首發(fā)上市新藥數(shù)量在12個主要對標(biāo)國家中位列全球第三，占比6.0%，但排在首位的美國占比高達(dá)67.6%。
因此，在保障質(zhì)量的前提下，我國應(yīng)大力提升原研抗腫瘤靶向藥的數(shù)量，為逐年增加的腫瘤患者提供更多優(yōu)秀選項，在全球醫(yī)藥市場謀得更高份額和話語權(quán)。其中，小分子靶向藥具有安全性高、效果明確、對患者無侵入性傷害等優(yōu)點，研究人員可以重點關(guān)注該領(lǐng)域。
此外，未來我國極有可能在生物制藥賽道上實現(xiàn)“彎道超車”。近年來十分火熱的CAR-T療法、mRNA疫苗、PD-1單抗等皆屬于生物制藥范疇。我國人口基數(shù)大，腫瘤患者數(shù)量多，國際上的一些罕見病在我國并不罕見，可為我國藥物研發(fā)工作提供大量的臨床證據(jù)，這尤其表現(xiàn)在罕見病創(chuàng)新療法研發(fā)方面。
記者：為此，我國做了哪些努力？
江濤：多年來，我國對生物醫(yī)藥研究領(lǐng)域始終保持高度重視，并給予高強(qiáng)度投入和支持，取得了一些令世界矚目的成果。
一是加大新藥創(chuàng)新資金投入，推動藥品審評審批制度改革。2008年，我國啟動“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項，投入數(shù)百億元人民幣支持新藥創(chuàng)新。2015年，我國拉開藥品審評審批制度改革帷幕，一系列加快改革的政策“組合拳”大大縮短了新藥審批時間，使新藥境內(nèi)外同步注冊上市成為可能。科技重大專項與政策改革同頻共振，直接促使近幾年我國上市獲批新藥數(shù)量的大幅提升，“十三五”期間獲批上市的創(chuàng)新藥總數(shù)達(dá)到200個。
二是大力推動產(chǎn)學(xué)研用深度融合，多地已建成或正在籌備生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園。例如，連續(xù)多年在國家生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)綜合競爭力排行榜名列前茅的蘇州工業(yè)園區(qū)搭建了從藥物研發(fā)到量產(chǎn)上市的全鏈條公共服務(wù)體系，已上市信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、澤布替尼等多款具有國際影響力的重磅新藥；有“中國藥谷”之稱的北京中關(guān)村科技園區(qū)大興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地，正在打造“人工智能+”的醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)，通過提高成功率、精準(zhǔn)度，加速新藥研發(fā)進(jìn)程。此外，連云港高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)、南京江寧高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)等眾多科技園區(qū)都在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)重點發(fā)力、大展拳腳。
三是積極推動多學(xué)科協(xié)同創(chuàng)新，尤其是從政策層面提綱挈領(lǐng)地引導(dǎo)臨床醫(yī)生參與新藥創(chuàng)制。70%以上的國外原創(chuàng)新藥由研究型醫(yī)生主導(dǎo)研發(fā)，但我國相對缺乏研究型醫(yī)生的深度參與。2024年國家自然科學(xué)基金委員會醫(yī)學(xué)科學(xué)部杰青項目申請單列賽道，增加臨床杰青名額，旨在鼓勵臨床醫(yī)生向研究型醫(yī)生轉(zhuǎn)型，讓新藥研發(fā)更能滿足患者需求，使新藥更具生命力。
記者：您對我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域未來的期待是什么？
江濤：希望我國生物醫(yī)藥同仁能以全人類福祉為念，多研發(fā)出質(zhì)量高、療效好的抗腫瘤靶向藥。我國正處于從醫(yī)藥制造大國向醫(yī)藥創(chuàng)新強(qiáng)國邁進(jìn)的重要歷史節(jié)點，未來10年是我國醫(yī)藥創(chuàng)新“彎道超車”黃金期，我們應(yīng)當(dāng)全力以赴。
記者：在您的帶領(lǐng)下，北京市神經(jīng)外科研究所青年科技人才隊伍不斷壯大，涌現(xiàn)出多名臨床和科研骨干。您對廣大青年醫(yī)藥科研人員有何寄語？
江濤：作為研發(fā)與創(chuàng)新的中流砥柱，青年醫(yī)藥科研人員既應(yīng)仰望星空，又要腳踏實地。青年醫(yī)藥科研人員應(yīng)志向遠(yuǎn)大，錨定全新的藥物進(jìn)行研發(fā)，不能只是簡單地在別人的“作品”上加加減減，要鉚足勁力爭做出引領(lǐng)某一賽道的重大創(chuàng)新成果。同時應(yīng)踏實鉆研，以問題為導(dǎo)向，以為患者服務(wù)為宗旨，做真正有意義、有價值的研究。
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過去20年，基因組學(xué)的巨大進(jìn)步和技術(shù)普及，使系統(tǒng)性描繪人類疾病與遺傳學(xué)信息圖景成為現(xiàn)實，而分子生物學(xué)的發(fā)展，尤其是基因編輯技術(shù)正逐漸幫助人類構(gòu)建遺傳學(xué)及表觀遺傳學(xué)異常與人類疾病的直接關(guān)聯(lián)。這些進(jìn)步在腫瘤領(lǐng)域掀起診療方式的巨大變革。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時代正在徐徐拉開帷幕。
靶向藥的研發(fā)速度也日新月異?，F(xiàn)在，靶向藥的研發(fā)周期已經(jīng)縮短到10年左右。隨著人工智能算法、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析、基因編輯技術(shù)、類器官芯片及納米技術(shù)等在腫瘤精準(zhǔn)診療研發(fā)中應(yīng)用，靶向藥的開發(fā)速度得到很大提升。相信精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)會逐步改善腫瘤診療的現(xiàn)狀，使患者受益。
——江濤
（科技日報實習(xí)記者 于紫月）
